2025年12月4日，澳大利亞墨爾本大學(xué)Hamish E. G. McWilliam團(tuán)隊(duì)，在國際期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Macrophage MR1 antigen presentation promotes MAIT cell immunity and lung microbiota modulation的論文。該研究揭示巨噬細(xì)胞（尤其是肺泡和腹腔巨噬細(xì)胞）表達(dá)高的MHC I類相關(guān)蛋白1（MHC class I–related molecule 1：MR1），并能高效捕獲和呈遞微生物維生素家族B衍生的抗原（vitamin B-derived antigens：VitBAg）給黏膜相關(guān)不變性T細(xì)胞（Mucosal-associated invariant T ：MAIT）細(xì)胞。巨噬細(xì)胞是MR1抗原呈遞和MAIT細(xì)胞免疫的關(guān)鍵。

T細(xì)胞是重要的繼發(fā)免疫效應(yīng)細(xì)胞，負(fù)責(zé)識(shí)別并清除病毒和細(xì)菌。在眾多T細(xì)胞亞群中，黏膜相關(guān)不變性T細(xì)胞（mucosal-associated invari ant T cells，MAIT cells）是一類主要存在于肝臟、肺、 外周血、胃腸道黏膜固有層上的進(jìn)化保守的固有類淋巴細(xì)胞, 兼有固有免疫和適應(yīng)性免疫特點(diǎn)，功能位于先天免疫與獲得性免疫的交界處，能夠?qū)μ囟?xì)菌代謝物做出極為迅速的免疫反應(yīng)。MAIT細(xì)胞的激活依賴于精準(zhǔn)的抗原遞呈過程，而該過程由分子MR1（MHC class I–related molecule 1）介導(dǎo)。

MR1是一種高度保守的類似MHC I類的分子，能夠呈遞小分子化合物，而不像 CD1 分子那樣可以容納大型脂質(zhì)。MR1在哺乳動(dòng)物中高度保守, 通常存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中, 能夠識(shí)別大多數(shù)細(xì)菌、真菌在核黃素合成過程中的代謝產(chǎn)物(如5-OE RU和5-OP-RU等)。機(jī)體被這些微生物感染后, 胞內(nèi)外的5-OE-RU和5-OP-RU等配體進(jìn)入APC的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中, 與MR1通過共價(jià)鍵結(jié)合形成MR1-配體復(fù)合物, 該復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上, 與MAIT細(xì)胞表面TCRVα的Tyr-95形成氫鍵, 激活MAIT細(xì)胞。但是，MR1分子本身無法獨(dú)立完成上述步驟，它必須依賴特定的抗原遞呈細(xì)胞在細(xì)菌與MAIT細(xì)胞之間建立聯(lián)系。長(zhǎng)期以來，哪一類細(xì)胞在體內(nèi)承擔(dān)MR1抗原遞呈的主要角色一直未被發(fā)現(xiàn)。

MR1呈遞的抗原是微生物合成核黃素（也叫維生素家族B2）的副產(chǎn)物，因此它們被稱為維生素家族B2相關(guān)Ag（VitBAg）。由于核黃素是由大多數(shù)細(xì)菌和真菌合成的，而不是由哺乳動(dòng)物合成的，因此檢測(cè)到與MR1結(jié)合的VitBAg會(huì)提醒免疫系統(tǒng)感知微生物的存在，無論它們是微生物群的正常組成部分還是感染因子。MAIT細(xì)胞在屏障組織中大量存在，在識(shí)別MR1-VitBAg復(fù)合物后，它們會(huì)分泌炎癥細(xì)胞因子，殺死細(xì)胞，并引發(fā)組織修復(fù)。這些活性使MAIT細(xì)胞能夠參與組織和微生物群的穩(wěn)態(tài)以及對(duì)細(xì)菌和病毒的保護(hù)性免疫。

首先，研究構(gòu)建Mr1^TOM 攜帶紅色熒光蛋白報(bào)告基因（tdTomato）小鼠。在該小鼠體內(nèi)，MR1基因被連接上一個(gè)紅色熒光蛋白基因。這樣一來，任何表達(dá)MR1的細(xì)胞都會(huì)發(fā)出紅色熒光，從而克服了內(nèi)源性MR1表達(dá)低、難檢測(cè)的技術(shù)瓶頸，使得科學(xué)家能夠直觀地在各種組織和細(xì)胞類型中追蹤MR1的表達(dá)情況。通過多種實(shí)驗(yàn)手段，研究人員在工程化小鼠模型中證實(shí)肺泡巨噬細(xì)胞（AM）和腹腔大網(wǎng)膜巨噬細(xì)胞（LPM）具有高的的  MR1 表達(dá)。進(jìn)一步利用熒光標(biāo)記的細(xì)菌代謝物作為化學(xué)訊息追蹤  MR1 配體的捕獲與遞呈過程，結(jié)果表明巨噬細(xì)胞在識(shí)別、攝取并遞呈這些小分子效率顯著，因此能夠快速激活  MAIT 細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)細(xì)菌感染的早期免疫應(yīng)答能力。

A：Mr1基因修飾示意圖，插入tdTomato編碼序列（TOM）后接終止密碼子和多聚腺苷酸信號(hào)。

B：Mr1^TOM小鼠肺細(xì)胞中TOM表達(dá)流式檢測(cè)，AMΦ表達(dá)高。

C：Mr1^WT小鼠肺細(xì)胞Mr1轉(zhuǎn)錄水平qPCR檢測(cè)，AMΦ顯著高于B細(xì)胞。

D：Mr1^WT小鼠肺細(xì)胞MR1蛋白檢測(cè)，AMΦ在穩(wěn)態(tài)和配體刺激后均高表達(dá)。

MR1表達(dá)與性別無關(guān)，也并非僅由譜系決定，而是受組織微環(huán)境的塑造及微生物群的訓(xùn)練的雙重調(diào)控。微生物信號(hào)通過TLR通路增強(qiáng)MR1基因的染色質(zhì)可及性與轉(zhuǎn)錄，而巨噬細(xì)胞通過MR1呈遞抗原激活MAIT細(xì)胞，反過來維持肺部菌群穩(wěn)態(tài)，揭示了“微生物-巨噬細(xì)胞-MAIT細(xì)胞"的雙向調(diào)控軸。骨髓細(xì)胞和血液?jiǎn)魏思?xì)胞TOM表達(dá)均極低。骨髓嵌合體小鼠中，SPF與GF小鼠多器官細(xì)胞TOM表達(dá)，GF條件下LPMΦ表達(dá)降低。SPF、GF及SPF定植小鼠LPMΦ和AMΦ的TOM表達(dá)，微生物群定植上調(diào)表達(dá)。SPF與“臟"小鼠共居后細(xì)胞MR1蛋白水平，AMΦ和B-1細(xì)胞表達(dá)升高。

組織環(huán)境和微生物群影響MR1表達(dá)

哺乳動(dòng)物依賴特定分子向免疫系統(tǒng)呈遞微生物來源的信號(hào)，以維持宿主與共生菌群之間的平衡，并有效抵御潛在致病菌。當(dāng)研究人員在小鼠中選擇性敲除巨噬細(xì)胞的 MR1表達(dá)后，小鼠肺部（而非腸道或皮膚）的微生物組成發(fā)生了顯著改變，某些細(xì)菌類群（如乳桿菌）增多，而另一些（如棒狀桿菌）減少。生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)，這進(jìn)一步影響了微生物群落的代謝功能，如細(xì)胞壁成分（磷壁酸）和氨基酸（酪氨酸）的合成途徑。這證明，巨噬細(xì)胞通過MR1呈遞共生菌的抗原，參與塑造了局部（尤其是肺部）的微生物生態(tài)。在感染土拉弗朗西斯菌或長(zhǎng)灘軍團(tuán)菌這兩種致病菌時(shí)，缺乏巨噬細(xì)胞MR1的小鼠，其體內(nèi)的MAIT細(xì)胞無法有效擴(kuò)增和激活，導(dǎo)致病原體清除能力大幅下降，感染后果與缺失MAIT細(xì)胞的小鼠一樣嚴(yán)重。然而，在另一種感染模型中（鼠傷寒沙門氏菌肺部感染），非造血細(xì)胞（如上皮細(xì)胞）也能通過MR1驅(qū)動(dòng)MAIT細(xì)胞反應(yīng)，這表明巨噬細(xì)胞在抗感染中的核心作用病原體特異性。但對(duì)于許多典型的肺部細(xì)菌感染，巨噬細(xì)胞是啟動(dòng)保護(hù)性MAIT細(xì)胞免疫應(yīng)答的一份子。

總之，該研究構(gòu)建了MR1熒光報(bào)告小鼠模型，克服了內(nèi)源性MR1表達(dá)低、難檢測(cè)的技術(shù)瓶頸。發(fā)現(xiàn)肺泡和腹膜巨噬細(xì)胞表達(dá)MR1水平高且捕獲抗原強(qiáng)，確立了組織駐留巨噬細(xì)胞作為主要MR1抗原呈遞細(xì)胞，在激活MAIT細(xì)胞及調(diào)控肺部菌群穩(wěn)態(tài)中的核心地位。MR1表達(dá)并非僅由譜系決定，而是受組織微環(huán)境及微生物菌群誘導(dǎo)，微生物信號(hào)通過TLR通路增強(qiáng)MR1基因的染色質(zhì)可及性與轉(zhuǎn)錄，而巨噬細(xì)胞通過MR1呈遞抗原激活MAIT細(xì)胞，反過來維持肺部菌群穩(wěn)態(tài)，揭示了“微生物-巨噬細(xì)胞-MAIT細(xì)胞"的雙向調(diào)控軸。在土拉弗朗西斯菌等感染模型中，巨噬細(xì)胞MR1缺失導(dǎo)致MAIT細(xì)胞擴(kuò)增受阻及細(xì)菌清除能力下降，證實(shí)其對(duì)抗細(xì)菌免疫至關(guān)重要。該研究系統(tǒng)解析了黏膜免疫中關(guān)鍵的細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)，明確了巨噬細(xì)胞在MR1-MAIT軸中的核心作用，為開發(fā)基于MR1的通用型免疫療法提供了確定的細(xì)胞靶點(diǎn)。

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原始文獻(xiàn)：

Jieru Deng et al., Macrophage MR1 antigen presentation promotes MAIT cell immunity and lung microbiota modulation. Science0, eadr6322DOI:10.1126/science.adr6322. DOI:10.1126/science.adr6322